Methotrexate

Stosowany w chemioterapii nowotworów złośliwych, zwłaszcza: raka piersi, ciążowej chorobie trofoblastycznej, ostrych białaczek: limfoblastycznej i szpikowej, chłoniaków złośliwych, mięsaka kościopochodnego, a także w łuszczycy.

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, działający głównie w fazie S cyklu komórkowego. Jest inhibitorem dehydrogenazy tetrahydrofolianowej, która katalizuje reakcję przekształcenia kwasu foliowego (dihydrofoliowy - DHF) do kwasu folinowego (kwas tetrahydrofoliowy - THF) - czynnego biologicznie związku, koniecznego dla syntezy kwasów nukleinowych. THF przenosi jednostki jednowęglowe do odpowiednich zasad. Tym samym hamuje syntezę kwasu tymidylanowego (synteza DNA) i inozynowego (dla RNA) - prekursorów tymidynowych, adeninowych i guanidynowych nukletydów DNA i RNA oraz białka. Zahamowanie aktywności enzymu katabolizującego reakcję redukcji DHF do THF, powoduje brak tego ostatniego związku i zakłócenie życiowo ważnych czynności komórki - w efekcie prowadzi do jej śmierci. Struktury, w których przebiega szybka proliferacja komórek, takie jak tkanki nowotworowe, szpik kostny, tkanki nabłonkowe oraz płód wydają się być najbardziej wrażliwe na działanie leku. Metotreksat jest z tego powodu stosowany nie tylko w chemioterapii nowotworów, lecz również w leczeniu łuszczycy, w której szybkość podziałów komórek nabłonkowych jest o wiele większa niż w zdrowej tkance. Maksymalne stężenie leku we krwi występuje w ciągu 0,5-2 h po podaniu dożylnym lub domięśniowym. Około 50% leku wiąże się z białkami osocza. Przenika do jam ciała, słabo do płynu mózgowo-rdzeniowego. Może ulegać kumulacji w organizmie nawet do kilku tygodni - związany z dehydrogenazą magazynowany jest w tkankach, głównie wątrobie i nerkach. W niewielkim stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Jest wydalany głównie z moczem, w małych ilościach z kałem i żółcią.

Mielotoksyczność: leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość. Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, gardła, nudności i wymioty, biegunka, owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, zespół złego wchłaniania. Reakcje nadwrażliwości na lek. Rumieniowate wysypki, świąd skóry, pokrzywka, nadwrażliwość na światło słoneczne, odbarwienia skóry, wybroczyny, teleangiektazje, trądzik. Wyłysienie. Hepatotoksyczność: ostry zanik wątroby, martwica wątroby, stłuszczenie, marskość wątroby. Zaburzenia ze strony układu moczowo-płciowego: nefropatie, niewydolność nerek, azotemia, zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz. Zaburzenia miesiączkowania, bezpłodność, zapalenie i owrzodzenie pochwy. Śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc. Neurotoksyczność: ból głowy, senność, zaburzenia widzenia i mowy (afazja), porażenie połowicze, drgawki. Nasilenie cukrzycy. Osteoporoza.

Nadwrażliwość na metotreksat. Ciąża i okres karmienia piersią. Niewydolność szpiku uniemożliwiająca prowadzenie chemioterapii przeciwnowotworowej. Niewydolność nerek i wątroby. Choroby zakaźne, owrzodzenia jamy ustnej i przewodu pokarmowego, świeżo przebyte zabiegi operacyjne.

Salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, doksorubicyna, chloramfenikol, kwas paraaminobenzoesowy, cyklofosfamid oraz fenytoina mogą wypierać metotreksat z połączeń z białkami. Leki moczopędne, doustne leki przeciwcukrzycowe, penicylina, barbiturany, allopurinol i kotrimoksazol zwiększają toksyczność metotreksatu. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy stosować leków uszkadzających nerki i wątrobę. Leki z grupy NLPZ, salicylany, probenecid mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu przez kanaliki nerkowe.

Domięśniowo, dożylnie lub dokanałowo. Dawki leku są uzależnione od programu chemioterapii stosowanego w danym rozpoznaniu klinicznym. Np. rak piersi - dożylnie 40 mg/m² powierzchni ciała; ciążowa choroba trofoblastyczna - 15-30 mg domięśniowo na dobę. W terapii dużymi dawkami 12 g/m² powierzchni ciała należy podawać folinian wapnia. W terapii łuszczycy 10-25 mg na dobę dożylnie lub domięśniowo.